“從本質(zhì)來看,現(xiàn)在的制劑技術(shù)是工業(yè)2.0時代的產(chǎn)物,即等材制造;而3D打印藥物技術(shù)是工業(yè)4.0時代的產(chǎn)物?!苯眨暇┤o(jì)醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者介紹,3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥行業(yè)天然具有數(shù)字化屬性。
相比傳統(tǒng)制劑技術(shù),3D打印技術(shù)的數(shù)字化設(shè)計和制造的高靈活性在制藥上展現(xiàn)出優(yōu)勢,如可根據(jù)疾病機(jī)制和藥物機(jī)理設(shè)計藥物劑型,包括制劑產(chǎn)品的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)、原輔料比例、藥物的釋放曲線等,也可實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)制劑的快速生產(chǎn)。
因其快速、靈活和精準(zhǔn)控制釋放的特點,藥物3D打印在規(guī)模化生產(chǎn)和個性化用藥兩個方向上具備廣闊的應(yīng)用前景,也將推動制藥行業(yè)邁入智能制藥新時代。
成森平指出,跟產(chǎn)品類公司路徑完全不一樣,平臺技術(shù)型公司基本要靠一己之力從科學(xué)到技術(shù),技術(shù)到產(chǎn)品,產(chǎn)品到法規(guī),法規(guī)到商業(yè)化,商業(yè)化到資本化,走通一個全鏈條。
“工業(yè)4.0時代產(chǎn)物”
1996年麻省理工學(xué)院材料科學(xué)與工程學(xué)院教授Michael Cima首次報道了粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥。從那時起,制藥公司和研究機(jī)構(gòu)對3D打印在制藥領(lǐng)域的探索熱情逐漸高漲。
2015年,美國3D打印公司Aprecia開發(fā)的全球首款3D打印藥物——治療癲癇的SPRITAM(左乙拉西坦)獲美國FDA批準(zhǔn)上市,并于次年正式走向市場。繼SPRITAM之后,2021年1月,中國3D打印藥物公司三迭紀(jì)的首款產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗 (IND) 批準(zhǔn),用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,預(yù)計將于2023年向美國FDA遞交上市申請。
成森平介紹,在數(shù)字化優(yōu)勢方面,3D打印技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)字化的藥物開發(fā)方法,智能化的生產(chǎn)模式,可實現(xiàn)程序化精準(zhǔn)控制藥物釋放?!皬谋举|(zhì)來看,現(xiàn)在的制劑技術(shù)是工業(yè)2.0時代的產(chǎn)物,即等材制造;而3D打印藥物技術(shù)是工業(yè)4.0時代的產(chǎn)物,通過把計算機(jī)上的藍(lán)圖變成實物,具有數(shù)字化的屬性,所以將3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥行業(yè)也天然具有數(shù)字化屬性?!?/p>
相比傳統(tǒng)制劑技術(shù),3D打印技術(shù)的數(shù)字化設(shè)計和制造的高靈活性在制藥上展現(xiàn)出優(yōu)勢,如可根據(jù)疾病機(jī)制和藥物機(jī)理設(shè)計藥物劑型,包括制劑產(chǎn)品的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)、原輔料比例、藥物的釋放曲線等,也可實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)制劑的快速生產(chǎn)。
具體來看,不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計,可提高藥物療效或降低副作用。3D打印的藥物具有復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu),通過藥片內(nèi)部的結(jié)構(gòu)設(shè)計來精準(zhǔn)的控制藥物釋放,從而滿足各種各樣的臨床需求。舉例來說,起始釋放時間可通過調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制,而藥物的釋藥速率可通過改變藥芯的幾何形狀結(jié)構(gòu)和暴露面積來調(diào)節(jié),讓藥物釋放后達(dá)峰的時間,與發(fā)病高峰期吻合。另外,通過一個藥片里多個獨立腔室的設(shè)計,也可將不同的釋藥方式靈活組合,實現(xiàn)復(fù)方。
因其快速、靈活和精準(zhǔn)控制釋放等特點,3D打印藥物在規(guī)?;a(chǎn)和個性化用藥兩個方向上具備廣闊的應(yīng)用前景。
據(jù)了解,一粒3D打印藥片打印成型平均耗時只需兩、三分鐘。此外,由于精準(zhǔn)進(jìn)料,可以大幅度提高藥物原材料的使用率,降低成本。
成森平還指出,3D打印是一個可以實現(xiàn)個性化藥物生產(chǎn)的工具?!拔覀冾A(yù)測在接下來10—20年,3D打印技術(shù)只是個性化藥物中一個必要但不是充分的條件,還需要有跟疾病相關(guān)和藥物作用機(jī)制很多的科學(xué)積累,特別是數(shù)字醫(yī)學(xué)這些積累,所以要有大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ),然后才有可能為個人去提供專門定制化的藥物。”
3D打印藥物難點在哪?
3D打印藥物難點在哪?成森平表示,一是技術(shù)的走通;實際上,做3D打印藥物是底層的制藥技術(shù),不是一種技術(shù)的微創(chuàng)新,意味著在全部技術(shù)能力都要走通,包括開發(fā)專為制藥研制的3D打印設(shè)備,打印材料的研究體系,以及3D打印新型制劑的研究方法。此外,還要研究用該技術(shù)開發(fā)的新型制劑在體外體內(nèi)的機(jī)制問題,這樣才算做到真正完成第一步,即技術(shù)的走通。
但如何利用該技術(shù)幫助藥企更好地開發(fā)產(chǎn)品,推動行業(yè)智能化則充滿挑戰(zhàn)。成森平進(jìn)一步指出,藥物3D打印技術(shù)是技術(shù)和手段,至于用其開發(fā)何種產(chǎn)品其實是商業(yè)的選擇?!皬V義上來說,無論對于新分子藥、改良型藥物,還是仿制藥,3D打印藥物都可以有所作為,但從商業(yè)回報上來看,我們主要做新分子藥和改良型藥物,產(chǎn)品都是全球化產(chǎn)品。”
二是把各國的法規(guī)路徑走通;有了技術(shù)之后,還需要通過產(chǎn)品能夠把每個國家,或者某些特定國家的法規(guī)路徑走通。因為制藥行業(yè)是一個強(qiáng)監(jiān)管的行業(yè),在任何一個國家上市都要經(jīng)過這個國家藥監(jiān)法規(guī)部門的審批,且新的制藥技術(shù)審批過程極其嚴(yán)苛。
此外,成森平還表示,除走通技術(shù)、產(chǎn)品、法規(guī)外,還需走通商業(yè)化,甚至是資本化路徑?!案a(chǎn)品類公司路徑完全不一樣,平臺技術(shù)型公司基本要靠一己之力從科學(xué)到技術(shù),技術(shù)到產(chǎn)品,產(chǎn)品到法規(guī),法規(guī)到商業(yè)化,商業(yè)化到資本化,做完一個全鏈條?!?/p>
成森平指出,做完一個全鏈條,首先需要很長時間,第二需要很多錢,第三需要非常強(qiáng)的創(chuàng)新創(chuàng)造能力,第四需要公司強(qiáng)大的運(yùn)營能力。因此,3D打印藥物賽道有天然的壁壘,不會有很多公司會扎堆進(jìn)入;但只要成功,便會形成技術(shù)和專利壟斷,帶來巨大的商業(yè)紅利。
Aprecia產(chǎn)品SPRITAM 是基于粉末粘結(jié)技術(shù),該藥由層積制成,內(nèi)部有很多孔隙,僅需口腔內(nèi)唾液即可迅速溶解;而三迭紀(jì)采用的是其獨創(chuàng)的 MED(熱熔擠出沉積)3D 打印技術(shù)。
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粉末粘結(jié)打印(PB)最早被應(yīng)用到制藥領(lǐng)域,已經(jīng)成功實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,可用于制備熱穩(wěn)定性差的藥物,并能實現(xiàn)非常高的載藥量,打印的藥片具有疏松多孔的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。熱熔擠出沉積(MED)打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體,通過精密的擠出機(jī)構(gòu),以及對材料溫度和壓力的準(zhǔn)確控制,將含藥熔融體以高精度擠出,層層打印成型,制備成預(yù)先設(shè)計的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。
成森平介紹,在第一個階段,MED技術(shù)主要用來做小分子藥物,90%以上的小分子都可以適用;盡管三迭紀(jì)也在探索一些生物藥。
另外,成森平指出,輔料的選擇上,盡管有100多種高分子材料,但并沒有相應(yīng)工藝體系下的研究數(shù)據(jù),因此不能直接把這些材料曾經(jīng)的研究成果直接用在MED的領(lǐng)域。
據(jù)了解,三迭紀(jì)的首款藥物T19就是由其MED技術(shù)開發(fā)而成。T19是根據(jù)時辰治療學(xué)原理,針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律變化自主設(shè)計開發(fā)的3D打印藥物?;颊咚胺肨19,血液中的藥物濃度會在疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)到高峰,并維持其日間血藥濃度,可實現(xiàn)藥物釋放的最佳效果。
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