剃著光頭、面色蒼白、形銷骨立……這是多數(shù)接受治療的癌癥患者給人的第一印象。
除去病痛的折磨和對死亡的恐懼，癌癥患者的糟糕狀態(tài)，相當(dāng)程度上也源自藥物毒性與過度治療的過程。具有強毒副作用的化療藥物進入人體后，在抵達癌癥病灶殺死癌細(xì)胞之前，大部分就已被肝臟、腎臟代謝，導(dǎo)致人體正常細(xì)胞與器官受損，甚至破壞免疫系統(tǒng)，對病人造成不可逆的傷害，“救命”變成了“要命”。
近日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院蔡林濤研究員領(lǐng)銜的納米醫(yī)學(xué)研究小組，在前期建立的腫瘤光學(xué)精準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，通過采用溫度敏感的磷脂共包載化療藥物阿霉素和光敏劑吲哚菁綠，構(gòu)建了腫瘤可視化精準(zhǔn)聯(lián)合治療的“溫敏智能納米雞尾酒”。相關(guān)成果在線發(fā)表于自然出版集團刊物《科學(xué)報告》（Scientific Reports）上。
“智能納米載藥體系顯著提高了藥物的穩(wěn)定性和在腫瘤部位的富集，避免了藥物在體內(nèi)的快速代謝，并能夠在光控釋放下精準(zhǔn)給藥，提高癌癥的治療效果。”蔡林濤在接受《中國科學(xué)報》記者采訪時表示。

“定點定時定量”控制藥物釋放
癌癥的精準(zhǔn)治療并非新鮮話題，臨床上也已見應(yīng)用，最典型的就是分子靶向藥物治療。
據(jù)了解，所謂分子靶向藥物治療，主要是針對特定靶標(biāo)和突變位點的癌癥類型，靶向藥物進入體內(nèi)會特意地選擇致癌位點來發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。如果將傳統(tǒng)化療看成是散彈鳥槍來打癌細(xì)胞，那么靶向治療就是狙擊步槍，又被稱為“生物導(dǎo)彈”，精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞。
然而，靶向治療的缺點也顯而易見，不僅療效不穩(wěn)定，高得離譜的藥價也限制了其普遍推廣。相比之下，蔡林濤團隊構(gòu)建的“智能納米載藥”體系所采用的溫敏包裹材料磷脂和光敏劑吲哚菁綠，都已在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，具有成本低廉的優(yōu)勢。
“我們的初衷就是希望可以研發(fā)出能夠服務(wù)大眾低成本健康的治療技術(shù)。”蔡林濤坦言。
和靶向治療的“目標(biāo)導(dǎo)向”作用機理不同，“智能納米載藥”體系以用藥過程為導(dǎo)向，實現(xiàn)了對藥物釋放“定點、定時、定量”的可視化精確控制。
這一過程并不難理解。具有光敏特性的吲哚菁綠可以看作GPS光學(xué)定位系統(tǒng)，它和化療藥物阿霉素共同被包裹在磷脂中，而磷脂不僅是一種包覆材料，其溫敏特性也決定了它兼具“開關(guān)”的功能。在近紅外熒光的照射下，吲哚菁綠一路“示蹤”，引導(dǎo)醫(yī)生監(jiān)控藥物的分布與代謝。當(dāng)整個包載系統(tǒng)到達腫瘤部位后，近紅外激光激發(fā)，腫瘤局部溫度升高，磷脂發(fā)生熔融，“開關(guān)”開啟，藥物得以釋放，從而精準(zhǔn)作用于癌細(xì)胞，將對其他正常細(xì)胞的傷害降至最低。
蔡林濤告訴記者，與傳統(tǒng)給藥手段相比，“智能納米載藥”體系能夠?qū)⒒熕幬锇⒚顾氐母患忍嵘?倍，大大提高癌癥的治療效果。
不僅如此，光敏劑吲哚菁綠本身也可以通過光動力治療和光熱治療直接產(chǎn)生作用，殺滅癌細(xì)胞。
進入人體5分鐘左右就發(fā)生分解清除的吲哚菁綠，在磷脂的包裹下提高了穩(wěn)定性。特定波長激光照射時，吲哚菁綠能夠釋放大量單線態(tài)氧和熱量，進而破壞細(xì)胞膜及生物大分子，產(chǎn)生細(xì)胞毒直接殺死腫瘤細(xì)胞。換言之，對于一些特定的腫瘤，不需要搭載化療藥物，僅使用無毒的吲哚菁綠就可以治病。

臨床轉(zhuǎn)化仍需時日
吲哚菁綠穩(wěn)定性的提高，也意味著其“光漂白”效應(yīng)的減緩。
與腫瘤的精準(zhǔn)治療類似，腫瘤的光學(xué)示蹤也不是什么新鮮事。但以往有機光敏劑在光照條件下會產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)或構(gòu)象改變，而失去發(fā)熒光的特性，也就是所謂的“光漂白”效應(yīng)，嚴(yán)重影響示蹤效果。
在磷脂包裹下，光敏劑吲哚菁綠能夠更加高效地進行光學(xué)示蹤，促進了癌癥可視化治療的發(fā)展。
這種可視化治療手段的應(yīng)用，也使“診療一體”成為可能——醫(yī)生可以在定位、診斷癌細(xì)胞的同時就進行給藥治療，并實時監(jiān)控治療效果。傳統(tǒng)的拍片、診斷、手術(shù)/用藥等一套流程，至少要花費病患及家屬數(shù)天的時間，而未來，這一過程將大幅縮短。同時，也可以用于腫瘤外科手術(shù)切除后殘余微小病灶的顯像與光學(xué)清除，進一步掃清腫瘤，抑制其轉(zhuǎn)移，從而極大減少腫瘤復(fù)發(fā)的機會。
事實上，這樣的變化正在一些醫(yī)院發(fā)生。蔡林濤曾在北京軍區(qū)總醫(yī)院觀摩一名食管癌患者的就診過程，從實施光動力治療到結(jié)束，無須麻醉，全程只需一個小時左右，醫(yī)生應(yīng)用的正是一種類似內(nèi)鏡介入的可視化光學(xué)治療手段。
但基于可視化治療的“智能納米載藥”若要投入臨床應(yīng)用，卻仍需時日。
“難點之一是激光光學(xué)光譜器件的研發(fā)。”蔡林濤告訴記者，“智能納米載藥體系”需要將激光光纖整合到內(nèi)窺鏡系統(tǒng)當(dāng)中。由于內(nèi)窺鏡主要部件依賴進口，導(dǎo)致內(nèi)窺鏡產(chǎn)品的價格十分昂貴，因此我國大部分醫(yī)院都沒有帶有熒光成像診斷與治療功能的內(nèi)窺鏡產(chǎn)品。
“難點之二則是納米光敏劑應(yīng)用于臨床仍待批準(zhǔn)。目前，國內(nèi)關(guān)于納米藥物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、毒理與臨床審批困難重重。納米藥物的某些理化指標(biāo)如粒度等，對藥物釋放吸收生物利用度等有明顯影響。”蔡林濤坦言。因此，在質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)研究中不僅要對含量測定、雜質(zhì)等常規(guī)指標(biāo)進行研究，還需要對這些理化指標(biāo)與納米毒性進行標(biāo)準(zhǔn)化研究。
“在納米藥物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)研究中，應(yīng)重視哪些指標(biāo)，這些指標(biāo)的測定方法及其工藝能否有效控制納米藥物的療效、毒性、重現(xiàn)性及其規(guī)?；a(chǎn)，這些都還沒有一個統(tǒng)一的說法。”蔡林濤認(rèn)為，在這種情況下，國內(nèi)針對納米藥物的質(zhì)控體系和規(guī)范尚難以建立，相應(yīng)的治療技術(shù)手段也難以及時臨床轉(zhuǎn)化。