近日，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱三迭紀(jì)）宣布，該公司首個3D打印藥物產(chǎn)品T19獲得中國國家藥監(jiān)局藥物臨床試驗（IND）批準(zhǔn)。該產(chǎn)品在中國按照2.2類改良型新藥進(jìn)行注冊申報，是已知公開的首個在中國獲得IND批準(zhǔn)的3D打印藥物產(chǎn)品。

3D打印技術(shù)也稱增材制造技術(shù)，是在計算機(jī)程序控制下，根據(jù)物體的三維立體數(shù)字模型，將金屬、高分子等可粘合材料通過“分層打印，逐層疊加”的方式直接制造出三維實(shí)體。與傳統(tǒng)制造技術(shù)相比，3D打印能夠減少復(fù)雜的工藝流程，以較高的生產(chǎn)效率制造出具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。3D打印技術(shù)已從最初用于生產(chǎn)簡單的塑料原型，拓展應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，并將成為藥物研發(fā)的加速器和先進(jìn)手段，推進(jìn)制藥行業(yè)數(shù)字化和智能化。

藥物3D打印技術(shù)縱覽

發(fā)展歷程

目前已有6種3D打印技術(shù)被用于制藥領(lǐng)域

根據(jù)美國材料與試驗協(xié)會（ASTM) F42 增材制造技術(shù)委員會的分類標(biāo)準(zhǔn)，基于材料擠出成型、粘合劑噴射成型、粉末床熔融成型和光聚合固化4種原理的6種3D打印技術(shù)被應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。這6種技術(shù)分別是熱熔擠出沉積（MED）、熔融沉積成型（FDM）、半固體擠出(SSE)、粉末粘結(jié)(PB)、選擇性激光燒結(jié)（SLS）和光固化成型（SLA)。

20世紀(jì)80年代末，各類3D打印技術(shù)如雨后春筍般出現(xiàn)。1996年，全球第一家藥物3D打印公司Therics成立，大膽嘗試將3D打印技術(shù)引入傳統(tǒng)制藥領(lǐng)域。2015年，Aprecia公司的抗癲癇藥物Spritam獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，3D打印藥物成為現(xiàn)實(shí)。應(yīng)用3D打印技術(shù)制造的該藥物具有內(nèi)部多孔的結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)迅速崩解，解決吞咽困難的臨床需求，是全球第一款3D打印藥物。該藥物的上市，標(biāo)志著藥物3D打印這種新興技術(shù)獲得監(jiān)管部門認(rèn)可，同時掀起一輪3D打印藥物的研究熱潮。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，目前全球約有50家企業(yè)和機(jī)構(gòu)先后進(jìn)入藥物3D打印領(lǐng)域。

技術(shù)分析

MED技術(shù)在固體制劑領(lǐng)域相對更具有普適性

在全球第一款3D打印藥物上市前，Therics和Aprecia公司均沿著基于粉末床熔融成型原理的PB技術(shù)進(jìn)行開發(fā)。近年來，基于材料擠出成型原理的3D技術(shù)逐漸成為主流，這主要是由于該技術(shù)能夠制造出滿意的藥物外觀、設(shè)計出復(fù)雜的制劑結(jié)構(gòu)、實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)釋放，且制劑開發(fā)時間短、藥物生產(chǎn)成本低。

弗若斯特沙利文對前述6種藥物3D打印技術(shù)在打印精度、打印溫度、打印材料和載藥、打印設(shè)備、藥物結(jié)構(gòu)制劑學(xué)方面的表現(xiàn)進(jìn)行整理分析后發(fā)現(xiàn)，MED技術(shù)在固體制劑領(lǐng)域相對更具有普適性，且具有巨大的臨床應(yīng)用價值。

MED直接將粉末狀的原料藥和輔料混勻熔融，再以高精度擠出，層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。使用混勻擠出裝置，可有效實(shí)現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進(jìn)料和打印提供了可能；使用精密擠出裝置可實(shí)現(xiàn)高精度打?。皇褂枚鄠€打印站協(xié)同打印和打印頭陣列等創(chuàng)造性工程學(xué)技術(shù)手段，利用多材料構(gòu)建藥物復(fù)雜的內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)并實(shí)現(xiàn)高效率、高通量的規(guī)?；a(chǎn)，解決了FDM、SSE等同樣基于材料擠出成型原理的3D打印技術(shù)在藥物制備上的不足。

此外，MED還能夠?qū)崿F(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計，精準(zhǔn)控制藥物釋放。據(jù)悉，三迭紀(jì)公司應(yīng)用MED技術(shù)研制的產(chǎn)品T19用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，能夠控制藥物釋放的時間，患者睡前服用，血液中的藥物濃度會在疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)到高峰，緩解患者早起后出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、功能障礙等癥狀。

技術(shù)優(yōu)勢

個性化用藥成為可能，能夠幫助滿足多種臨床需求

在制藥行業(yè)發(fā)展中，盡管人們對制藥的流程和成本進(jìn)行了優(yōu)化，但其缺乏靈活度，不一定與藥物開發(fā)或多元化的臨床需求相兼容，而藥物3D打印具有高度的靈活性，且生產(chǎn)過程是數(shù)字化、連續(xù)化的，具有變革現(xiàn)有設(shè)計、制造和使用藥物方式的潛力。

在藥物設(shè)計上，藥物3D打印可以通過打印材料的選擇、模型的設(shè)計和工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)來控制藥物的外觀形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)（如劑量、形狀、硬度、純度、溶解性等），從而更好地控制藥物釋放周期、釋放位置及釋放速率，進(jìn)而解決多種臨床需求。

在藥物制造上，與傳統(tǒng)制藥工藝相比，藥物3D打印生產(chǎn)工藝簡潔，所需設(shè)備更小，可實(shí)現(xiàn)按需生產(chǎn)，提高制藥效率。默克公司還將3D打印技術(shù)用于加速臨床試驗。根據(jù)數(shù)據(jù)預(yù)測，在Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗中，利用3D打印技術(shù)或可將制劑開發(fā)時間減少60%左右。

在藥物使用上，3D打印藥物可以憑借高度靈活性，按照患者性別、年齡、體重、疾病程度等信息，為每個患者單獨(dú)設(shè)置劑量或定制復(fù)方藥物，提高患者用藥安全性和依從性，使個性化用藥成為可能。

應(yīng)用市場

3D打印技術(shù)在以小分子為主的固體制劑市場中將加速拓展及應(yīng)用

藥物3D打印技術(shù)作為一種新興技術(shù)，可應(yīng)用于固體制劑領(lǐng)域。固體制劑以小分子藥物為主導(dǎo)。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，近年來，小分子藥物市場發(fā)展較快，2016年至2019年，全球小分子藥物市場規(guī)模已從9328億美元增至10380億美元，中國小分子藥物市場規(guī)模已從7226億元增至8190億元。2020年，新冠肺炎疫情影響了醫(yī)藥流通，小分子藥物全球市場規(guī)模和中國市場規(guī)模均出現(xiàn)小幅回縮。預(yù)計未來小分子藥物市場規(guī)模還會持續(xù)擴(kuò)大，全球市場規(guī)模將于2025年增至11813億美元，中國市場規(guī)模將于2025年增至9752億元。

相較于傳統(tǒng)固體制劑，3D打印藥物能夠更好地控制藥物釋放，提高藥物療效，減輕藥物副作用，降低給藥頻次。目前全球已有數(shù)款3D打印藥物的新藥臨床試驗申請獲批，進(jìn)入臨床試驗階段。未來，將有更多3D打印藥物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，為患者提供更多用藥選擇，3D打印技術(shù)在以小分子為主的固體制劑市場中將加速拓展及應(yīng)用。

藥物3D打印行業(yè)縱覽

發(fā)展現(xiàn)狀

主要發(fā)展方向為規(guī)?；a(chǎn)和個性化制藥

自1996年全球第一家藥物3D打印公司成立以來，經(jīng)歷20多年的發(fā)展，如今3D打印制藥技術(shù)憑借數(shù)字化、個性化的制造方式，為占據(jù)藥物市場半壁江山的固體制劑的發(fā)展注入了新動力和新模式。

3D打印藥物公司的技術(shù)路線并不相同，各有其技術(shù)偏好，行業(yè)主要發(fā)展方向為規(guī)模化生產(chǎn)和個性化制藥兩種。

規(guī)?；a(chǎn) 沿用了當(dāng)前的藥物生產(chǎn)模式，符合現(xiàn)在藥物開發(fā)、注冊和商業(yè)流通的規(guī)律，先后通過開發(fā)固定劑量的藥物產(chǎn)品、進(jìn)行藥品注冊和規(guī)?；a(chǎn)，向全球市場供貨。

Aprecia公司和中國企業(yè)三迭紀(jì)正沿著這一方向發(fā)展，并真正將3D打印技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化階段。Aprecia公司已開發(fā)出滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求的規(guī)?；a(chǎn)系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)10萬片/日的產(chǎn)能，并已有一款3D打印藥物上市。三迭紀(jì)則擁有自動化、連續(xù)化的GMP 3D打印生產(chǎn)線，年產(chǎn)能達(dá)5000萬片，已有兩款藥物獲得FDA的IND批準(zhǔn)。此外，默克公司也在規(guī)模化生產(chǎn)方向上進(jìn)行探索，發(fā)起了一個藥物3D打印創(chuàng)新項目，目前正在通過藥物3D打印技術(shù)生產(chǎn)臨床試驗用藥，未來計劃用于規(guī)?；a(chǎn)。

個性化制藥 3D打印技術(shù)在調(diào)節(jié)藥物劑量、藥物組合和生產(chǎn)方式上具有靈活性，可根據(jù)患者個體需要進(jìn)行藥物定制化生產(chǎn)。

FabRx公司在個性化制藥方向走在前列，研究了包括FDM、SLS、SLA、SSE及直接粉末擠出（DPE）在內(nèi)的多種適用于藥物3D打印的技術(shù)，曾為楓糖尿癥患兒制備個性化藥物。研究性臨床試驗結(jié)果表明，其能夠更好控制患者體內(nèi)亮氨、異亮氨酸和纈氨酸的血液水平，且味道和顏色患者接受度高?，F(xiàn)在FabRx公司已與法國Gustave Roussy癌癥中心開展合作，開發(fā)個性化藥物用于早期乳腺癌治療。

面臨挑戰(zhàn)

技術(shù)開發(fā)難度大，對監(jiān)管提出更高要求

3D打印是可見的有望改變藥物制造的下一代技術(shù)，但其在開發(fā)和應(yīng)用方面仍面臨較大挑戰(zhàn)。在技術(shù)開發(fā)方面，盡管目前市面上有多種商用3D打印機(jī)，但大多很難直接“遷移”到制藥行業(yè)。3D打印制藥需要從零開始，為滿足制藥要求和藥品法規(guī)要求而開發(fā)專用設(shè)備，還需對制藥工藝和藥物劑型設(shè)計進(jìn)行輔料研究，對藥物三維結(jié)構(gòu)新劑型的釋放機(jī)制進(jìn)行體內(nèi)外研究和驗證。技術(shù)整體開發(fā)難度大，對人員專業(yè)素質(zhì)要求高，需要工程學(xué)、材料學(xué)和藥學(xué)等諸多專業(yè)學(xué)科人才的通力合作。

在技術(shù)應(yīng)用方面，由于3D打印藥物使用全新的制藥技術(shù)，因此對于藥物3D打印公司而言，需走通特定的法規(guī)路徑以保障產(chǎn)品未來實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)，需要適應(yīng)3D打印作為藥物的制造方式，并為新技術(shù)帶來的變革做好準(zhǔn)備。

藥物3D打印生產(chǎn)過程連續(xù)化、數(shù)字化，是各個國家和地區(qū)監(jiān)管部門所推進(jìn)的產(chǎn)業(yè)改革方向。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南，3D打印藥物是其中一個戰(zhàn)略方向。2022年，中國國家藥監(jiān)部門受理并批準(zhǔn)三迭紀(jì)產(chǎn)品T19的IND申請。

未來趨勢

技術(shù)日臻完善，將在規(guī)模化生產(chǎn)上較早實(shí)現(xiàn)商業(yè)化

經(jīng)過多年的技術(shù)積累，藥物3D打印領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)已經(jīng)顯現(xiàn)，這些企業(yè)擁有跨學(xué)科人才隊伍，以及自主研發(fā)和生產(chǎn)能力。藥物3D打印領(lǐng)域的頭部公司、跨國藥企、初創(chuàng)公司、研究機(jī)構(gòu)將憑借自身優(yōu)勢找到各自定位，構(gòu)建全新的生態(tài)系統(tǒng)，通過合作共同探索更多研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)應(yīng)用場景，加速新技術(shù)的日臻完善和廣泛應(yīng)用。

藥物3D打印在規(guī)?；a(chǎn)和個性化制藥兩個方向均展現(xiàn)出巨大的商業(yè)潛力。在規(guī)?；a(chǎn)方向，已有一款3D打印藥物獲批上市，法規(guī)注冊路徑清晰；而個性化制藥則需要突破更大的法規(guī)障礙，同時需要改變藥物商業(yè)流通體系。目前，部分國家和地區(qū)的法規(guī)部門通過與藥企合作，積極探尋個性化制藥指導(dǎo)原則，助力新技術(shù)解決患者因個體差異而產(chǎn)生的不同臨床需求。預(yù)計10~20年后，個性化制藥時代將會來臨，藥物3D打印有望會在規(guī)模化生產(chǎn)方向較早成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

3D打印技術(shù)還將推動制藥行業(yè)邁入智能制藥新時代。藥物3D打印是基于計算機(jī)模型的數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，構(gòu)建了數(shù)字化制藥的基礎(chǔ)，相關(guān)技術(shù)更易與大數(shù)據(jù)、人工智能和物聯(lián)網(wǎng)等先進(jìn)的信息化技術(shù)以及精密的在線物理和化學(xué)檢測技術(shù)相結(jié)合，用于藥物的生產(chǎn)流程和質(zhì)量管理。3D打印藥物在研發(fā)和生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大量工藝和檢測數(shù)據(jù)，結(jié)合技術(shù)開發(fā)中建立的模型和算法，可反饋和優(yōu)化整個流程，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)智能制藥。