超靈敏的納米機(jī)械儀器，如原子力顯微鏡（AFM）和納米壓痕儀，可以完成精細(xì)的生物力學(xué)測量，從而揭示生命活動中復(fù)雜的生物力學(xué)機(jī)制。然而，受限于機(jī)械反饋機(jī)制和有源組件的存在，目前常用的力學(xué)檢測儀器仍存在體積過大、無法進(jìn)行在體測量等難題。微型化的全光纖納米機(jī)械生物探針可以彌補(bǔ)現(xiàn)有檢測儀器的不足，在細(xì)胞測量、微創(chuàng)檢查和組織彈性成像等諸多領(lǐng)域發(fā)揮作用。

最近，深圳大學(xué)王義平教授團(tuán)隊的廖常銳教授和鄒夢強(qiáng)博士等人《極端制造》期刊上發(fā)表了題為'3D printed fiber-optic nanomechanical bioprobe'的研究論文。

圖1 FONP的結(jié)構(gòu)示意圖和納米力學(xué)檢測原理。(a) 光纖端面微懸臂梁生物探針結(jié)構(gòu)示意圖；(b) FONP的光學(xué)相位解調(diào)原理。

該團(tuán)隊開發(fā)了一種微型化的光纖納米機(jī)械生物探針（FONP），成功應(yīng)用于單細(xì)胞及小鼠活體組織的生物力學(xué)性能檢測（圖1）。利用飛秒激光3D打印技術(shù)和力學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化算法，該團(tuán)隊成功研制了彈性系數(shù)可調(diào)諧的微懸臂梁探針，解決了FONP與待測樣品的剛度失配問題，實現(xiàn)了對洋蔥細(xì)胞、MCF-7乳腺癌細(xì)胞和小鼠活體組織等多種異質(zhì)生物材料的力學(xué)性能檢測。FONP傳感系統(tǒng)有望為生物力學(xué)研究提供一種全新的介入式檢測方法，為全光纖型AFM的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

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論文亮點

1.飛秒激光3D打印一體化制備光纖端面微懸臂梁探針；

2.通過力學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化實現(xiàn)了剛度可調(diào)諧微懸臂梁探針的可控制備；

3.通過光學(xué)相位解調(diào)實現(xiàn)了納牛頓（nN）級的超高力學(xué)檢測分辨率；

4.實現(xiàn)了癌細(xì)胞和小鼠活體組織的生物力學(xué)性能在線檢測。

研究背景

隨著微加工技術(shù)的發(fā)展，微操作逐漸得到了更廣泛的應(yīng)用。在微觀世界中，如果接觸力得不到可靠的檢測和有效的控制，微觀物體很容易損壞。尤其在細(xì)胞檢測、組織成像和微創(chuàng)檢查等領(lǐng)域，迫切需要精確控制和測量施加在微小物體上的微弱力。例如，在心臟導(dǎo)管插入術(shù)中，醫(yī)生必須清楚知曉導(dǎo)管與血管壁之間的接觸力，避免在插入過程中損傷患者的血管壁。為了滿足在體生物力學(xué)檢測應(yīng)用的需求，迫切需要將微力傳感器的尺寸縮小，檢測方式優(yōu)化，以實現(xiàn)穩(wěn)定、高精度的介入式力學(xué)性質(zhì)檢測。

飛秒激光3D打印技術(shù)是一種納米尺度的增材加工方法，其加工精度可優(yōu)于10 nm。飛秒激光3D打印技術(shù)可用于加工任意形狀的微納結(jié)構(gòu)，同時對光刻膠進(jìn)行材料摻雜，可以輕松實現(xiàn)微納結(jié)構(gòu)的功能化。將飛秒激光3D打印技術(shù)與“光纖實驗室”技術(shù)交叉融合，可以在傳統(tǒng)光纖上一體化集成微納功能結(jié)構(gòu)，從而有效提高光纖傳感器的性能。因此，光纖傳感技術(shù)和飛秒激光3D打印技術(shù)相結(jié)合為開發(fā)剛度可調(diào)諧的微型納米機(jī)械儀器開辟了新途徑。

最近進(jìn)展

超高的力學(xué)分辨率和使用靈活性。我們使用飛秒激光3D打印技術(shù)，結(jié)合力學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化算法，制備出一系列的光纖端面微懸臂梁探針。在確保結(jié)構(gòu)魯棒性的基礎(chǔ)上，力學(xué)檢測分辨率達(dá)到了納牛頓（nN）級水平，實現(xiàn)了2.1 nN的超高檢測極限，可與商用AFM相媲美（圖2）。FONP系統(tǒng)使用全光纖信號傳輸代替AFM系統(tǒng)復(fù)雜的光學(xué)杠桿解調(diào)，并結(jié)合深度傳感壓痕法，可以測量各種非均勻異質(zhì)材料的力學(xué)性質(zhì)，且降低了對測試樣品形狀規(guī)則的要求，具有較高的使用靈活性。

圖2 (a)-(c) FONP的剛度特性有限元仿真結(jié)果；(d)-(e) FONP的掃描電鏡圖；(f) FONP的納牛級力學(xué)傳感特性；(g) FONP深度傳感壓痕測試仿真結(jié)果；(h) 基于商用納米壓痕儀的結(jié)果驗證；(i) FONP的壓力靈敏度響應(yīng)。

實現(xiàn)了FONP和待測樣品之間的剛度匹配。我們提出了一種實現(xiàn)微型FONP剛度可調(diào)的策略。該策略利用結(jié)構(gòu)力學(xué)與拓?fù)鋵W(xué)理論，結(jié)合有限元仿真，設(shè)計出具有與樣品剛度匹配的FONP，再通過飛秒激光3D打印技術(shù)在光纖端面一體成型制備出特定剛度的FONP。目前，我們研制了剛度系數(shù)范圍在0.4至52.6 N/m之間的FONPs（圖3），并成功應(yīng)用于不同種類生物材料的測量。

圖3 (a) 三種不同設(shè)計FONPs的掃描電鏡圖；(b) 三種不同設(shè)計FONPs的剛度系數(shù)測量結(jié)果。

提出了全光纖型AFM的新概念。我們通過制備的一系列FONPs成功地測量了聚二甲基硅氧烷（PDMS）、洋蔥細(xì)胞、MCF-7乳腺癌細(xì)胞、活體小鼠組織等非均質(zhì)材料的楊氏模量，并用商用納米壓痕儀的測試結(jié)果進(jìn)行驗證（圖4）。新型FONP系統(tǒng)不僅測試結(jié)果準(zhǔn)確可靠，而且使用光學(xué)相位解調(diào)，簡化了商用AFM復(fù)雜的光學(xué)杠桿解調(diào)系統(tǒng)，為實現(xiàn)便攜式全光纖AFM開辟了新的思路和途徑。

圖4 (a)-(c) 基于FONP-2對洋蔥細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)的測試結(jié)果；(d)-(f) 基于FONP-3對MCF-7乳腺癌細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)的測試結(jié)果；(g)-(i) 基于FONP-1對活體小鼠腦部肌肉組織力學(xué)性質(zhì)的在線測試結(jié)果。

未來展望

本研究所提出的全光纖納米機(jī)械生物探針具有靈敏度高、檢測極限低、無特殊封裝要求、生物相容性好和全光操作等優(yōu)點，在材料力學(xué)和生物力學(xué)研究方面，具有廣闊的應(yīng)用前景。此外，這種方法為實現(xiàn)通用型全光纖AFM開辟了新的途徑。在未來，我們期望這種新型的光纖納米機(jī)械生物探針系統(tǒng)能夠廣泛應(yīng)用于人體不同組織的在線生物力學(xué)性質(zhì)檢測，如體內(nèi)心肌細(xì)胞跳動監(jiān)測、組織彈性成像、腫瘤組織介入活檢等，成為生物力學(xué)相關(guān)領(lǐng)域研究的重要新方法。

原始文獻(xiàn)：Zou M Q, Liao C R, Chen Y P, Cai Z H, Li B Z, Zhao C, Liu S, Wang Y, Wang Y P et al. 2023. 3D printed fiber-optic nanomechanical bioprobe. Int. J. Extrem. Manuf. 5 015005.

論文鏈接：https://doi.org/10.1088/2631-7990/acb741

研究團(tuán)隊

論文作者：鄒夢強(qiáng)、廖常銳*、許改霞、趙聰、張需明、Sandor Kasas、王義平*等

單位：深圳大學(xué)、香港理工大學(xué)、瑞士洛桑理工學(xué)院等