隨著制藥行業(yè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要求的不斷提高，尤其是在無菌制品的生產(chǎn)過程中，對(duì)密封性測(cè)試的需求日益增強(qiáng)。傳統(tǒng)的密封性測(cè)試方法，如真空衰減法、壓差法等，在一些特殊場(chǎng)景下可能無法滿足需求。

近年來，激光技術(shù)因其高精度、高靈敏度的特點(diǎn)，逐漸成為密封性檢測(cè)的有力工具。激光頂空技術(shù)（Laser Headspace）作為一種新興的檢測(cè)方法，正在成為密封性壓縮控件（CCIT, Container Closure Integrity Testing）中的重要手段。

本期將詳細(xì)探討激光頂空在密封性CCIT中的應(yīng)用，分析其原理、優(yōu)勢(shì)、挑戰(zhàn)及未來發(fā)展方向，并結(jié)合相關(guān)法規(guī)和指南對(duì)該技術(shù)的合規(guī)性進(jìn)行探討。

一、密封性CCIT

容器密封性檢測(cè)（CCIT）是確保無菌制品、藥品及其他易受外界環(huán)境影響產(chǎn)品的質(zhì)量與安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在藥品生產(chǎn)中，容器的密封性直接關(guān)系到產(chǎn)品的穩(wěn)定性、有效性以及患者的安全。密封性檢測(cè)通常用于檢測(cè)容器封閉系統(tǒng)是否存在微小的泄漏，尤其是氣密性較高的藥品包裝。

傳統(tǒng)的CCIT方法主要包括：

壓差法：通過測(cè)量包裝內(nèi)部和外部的氣壓差來判斷包裝是否密封。

染料滲透法：通過滲透液體染料檢查包裝是否有微小裂縫。

真空衰減法：通過對(duì)存放在定制腔體中的包裝抽真空并保壓，監(jiān)控真空度是否衰減以評(píng)價(jià)泄漏情況。

以上方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，可有效檢測(cè)出大部分泄漏，但面對(duì)復(fù)雜包裝、微小泄漏或高敏感度要求時(shí)，可能存在局限性。激光頂空技術(shù)的出現(xiàn)，為密封性檢測(cè)提供了新的解決方案。該技術(shù)利用激光與樣品的相互作用，通過對(duì)包裝內(nèi)外氣體成分的分析，檢測(cè)是否存在微小泄漏。

二、激光頂空技術(shù)

1、激光頂空技術(shù)原理

激光頂空技術(shù)是一種基于激光光譜分析的氣體泄漏檢測(cè)方法，利用激光與氣體分子之間的相互作用原理來檢測(cè)包裝容器的密封性。其基本原理是：激光通過光纖或直接照射容器頂端或側(cè)面，激光照射到容器內(nèi)部的氣體分子時(shí)，氣體分子會(huì)吸收特定波長(zhǎng)的激光光線。不同氣體分子對(duì)激光波長(zhǎng)的吸收特性不同，通過激光的吸收光譜，可以識(shí)別出氣體的種類和濃度。

當(dāng)容器密封性良好時(shí)，包裝內(nèi)外的氣體成分幾乎沒有變化；而當(dāng)容器發(fā)生泄漏時(shí)，外部空氣中的氣體會(huì)進(jìn)入容器內(nèi)部，改變其內(nèi)部氣體的成分和濃度，從而使激光的吸收光譜發(fā)生變化。通過精確測(cè)量這些變化，系統(tǒng)可以準(zhǔn)確地判斷出容器是否存在泄漏以及泄漏的位置和程度。

具體步驟如下：

?激光照射：激光通過光纖導(dǎo)入包裝容器的頂部或側(cè)面，照射包裝內(nèi)部。

?氣體吸收分析：包裝內(nèi)的氣體分子會(huì)吸收特定波長(zhǎng)的激光，激光的吸收特性與氣體的種類和濃度有關(guān)。

?檢測(cè)泄漏：如果容器存在泄漏，外部空氣中的氣體將進(jìn)入容器內(nèi)部，改變氣體的組成或濃度。通過測(cè)量氣體的光吸收特性，系統(tǒng)可以準(zhǔn)確識(shí)別出泄漏位置和泄漏量。

?數(shù)據(jù)分析與判定：檢測(cè)系統(tǒng)會(huì)對(duì)吸收信號(hào)進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，并與正常密封狀態(tài)下的信號(hào)進(jìn)行對(duì)比。如果發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)，表示容器存在泄漏。

2、激光頂空技術(shù)優(yōu)勢(shì)

激光頂空技術(shù)具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)，使其在密封性檢測(cè)中逐漸得到應(yīng)用，尤其是在制藥行業(yè)等高要求的領(lǐng)域。

非接觸式檢測(cè)：激光頂空技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)完全非接觸式的密封性檢測(cè)，避免了物理接觸可能帶來的污染或損傷，尤其適用于對(duì)無菌環(huán)境要求較高的場(chǎng)合。

高靈敏度和高精度：激光能夠精確地檢測(cè)氣體的微小變化，包括氣體成分的微弱差異，因此能夠檢測(cè)到傳統(tǒng)方法無法識(shí)別的小泄漏。激光技術(shù)特別適用于檢測(cè)微米級(jí)甚至納米級(jí)的氣體泄漏。

快速高效：激光頂空技術(shù)能夠在短時(shí)間內(nèi)完成測(cè)試，提高生產(chǎn)線的檢測(cè)效率，適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)的需求。

適應(yīng)性強(qiáng)：該技術(shù)不僅適用于藥品包裝的檢測(cè)，還可以用于其他各種密封容器的密封性檢測(cè)，如食品、化妝品包裝等。

數(shù)據(jù)處理和自動(dòng)化：激光頂空技術(shù)結(jié)合現(xiàn)代化的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化檢測(cè)，減少人為操作誤差，提高檢測(cè)的穩(wěn)定性和一致性。

不受環(huán)境影響：傳統(tǒng)的密封性檢測(cè)方法可能受環(huán)境溫濕度等因素影響，而激光頂空技術(shù)的精度和穩(wěn)定性不易受這些因素的影響，適應(yīng)性更強(qiáng)。

三、相關(guān)法規(guī)指南

激光頂空技術(shù)的應(yīng)用，尤其是藥品包裝和醫(yī)療器械領(lǐng)域，需要遵循一系列國際法規(guī)和行業(yè)指南，以確保其合規(guī)性和可靠性。

1、中國藥典委

中國藥典委《無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)草案意見：

2024年12月18日，國家藥典委在前期公示和征求意見的基礎(chǔ)上，擬對(duì)無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則及所附方法再次征求意見。激光頂空技術(shù)因其高精度和無損特點(diǎn)，符合CDE對(duì)CCIT技術(shù)的要求。

2、CDE

2020年由國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》中對(duì)激光頂空的描述是唯一能測(cè)到一級(jí)檢漏的確定性方法（一級(jí)即測(cè)試到氣體泄漏率<1.4 × 10-6 std·cm3/s，或泄漏孔徑<0.1μm）。

3、美國FDA（食品藥品管理局）規(guī)定

美國FDA對(duì)藥品的無菌性和密封性有嚴(yán)格的要求，尤其是在《21 CFR Part 211》中規(guī)定了藥品的生產(chǎn)和包裝應(yīng)滿足適當(dāng)?shù)臒o菌要求。FDA鼓勵(lì)使用驗(yàn)證過的無損檢測(cè)方法來確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全.

4、歐洲藥典（EP）

歐洲藥典中對(duì)藥品包裝的密封性有嚴(yán)格的規(guī)定，尤其是在無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中?！禘uropean Pharmacopoeia 5.1.1》明確指出，所有藥品包裝必須通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行密封性檢測(cè)，確保其密封性和無菌狀態(tài)。激光頂空技術(shù)符合這些標(biāo)準(zhǔn)，因其高靈敏度和高效性，越來越多地被用于藥品包裝的密封性檢測(cè)。

5、國際標(biāo)準(zhǔn)組織（ISO）標(biāo)準(zhǔn)

ISO 11607系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于醫(yī)療器械和包裝材料的無菌保證提供了詳細(xì)要求。激光頂空技術(shù)被認(rèn)為是一種符合ISO標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法，特別是在ISO 13485認(rèn)證的醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，激光技術(shù)已被推薦作為一種合規(guī)的無損密封性檢測(cè)方法。

6、美國藥典（USP）

在USP1207章節(jié)中，提供了容器封閉完整性測(cè)試的指導(dǎo)，包括氣體泄漏法、染料滲透法等多種方法。USP對(duì)使用激光技術(shù)進(jìn)行密封性檢測(cè)提供了參考，認(rèn)為它是一種可以替代傳統(tǒng)方法的高效、可靠技術(shù)。

四、技術(shù)對(duì)比優(yōu)勢(shì)

激光頂空技術(shù)作為一種先進(jìn)的密封性檢測(cè)方法，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法的一些不足之處。以下是激光頂空技術(shù)相較于其他密封性檢測(cè)方法（如氣體泄漏法、壓差法、染料滲透法等）的優(yōu)勢(shì)，以及如何克服傳統(tǒng)方法在實(shí)際應(yīng)用中的局限性。

1、彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法在微小泄漏檢測(cè)方面的不足

傳統(tǒng)方法的不足：

許多傳統(tǒng)的密封性檢測(cè)方法，如氣體泄漏法、壓差法等，能夠檢測(cè)到較大的泄漏，但在面對(duì)微小的裂縫或氣體滲透時(shí)，其靈敏度往往不足。微小泄漏（如微米級(jí)別的孔洞或裂紋）在傳統(tǒng)方法中可能會(huì)被漏檢，這對(duì)于一些高精度要求的產(chǎn)品（如制藥行業(yè)中的注射劑、疫苗等）可能導(dǎo)致重大質(zhì)量隱患。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)的檢測(cè)原理基于激光與氣體分子的相互作用，能夠準(zhǔn)確地檢測(cè)到微小的氣體泄漏，包括極其微小的裂縫和孔洞。這是因?yàn)榧す獾母哽`敏度可以捕捉到微小氣體成分的變化，能夠在納米級(jí)別的裂縫或微小缺陷處準(zhǔn)確地識(shí)別氣體泄漏，從而有效地避免漏檢。

2、無損、非接觸式檢測(cè)

傳統(tǒng)方法的不足：

傳統(tǒng)的檢測(cè)方法，尤其是染料滲透法、氣體泄漏法、和壓差法等，通常需要與容器表面接觸。這不僅可能引入污染源，特別是在制藥和食品行業(yè)中，還可能破壞容器的表面，造成檢測(cè)過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。而染料滲透法尤其需要容器浸泡在液體中，可能導(dǎo)致容器的污染，無法滿足無菌要求。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)是一種完全非接觸式的檢測(cè)方法。它通過激光束與包裝容器內(nèi)部氣體的相互作用，檢測(cè)容器的密封性，不需要直接接觸容器表面或內(nèi)部?jī)?nèi)容物。這種非接觸式檢測(cè)保證了容器的完整性和無菌性，尤其適用于制藥、食品和醫(yī)療器械等對(duì)無菌環(huán)境要求極高的行業(yè)。

3、適應(yīng)復(fù)雜形狀和多樣化包裝容器

傳統(tǒng)方法的不足：

傳統(tǒng)方法（如氣體泄漏法和壓差法）在檢測(cè)不規(guī)則形狀或特殊材質(zhì)的容器時(shí)，常常會(huì)面臨較大的挑戰(zhàn)。特別是對(duì)于具有復(fù)雜幾何形狀或特殊包裝材料的容器，傳統(tǒng)方法可能無法有效檢測(cè)到密封性問題，或者檢測(cè)不均勻。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)不受容器形狀和材質(zhì)的影響。它能夠適應(yīng)各種類型的包裝容器，包括不規(guī)則形狀、特殊材質(zhì)或設(shè)計(jì)復(fù)雜的容器。激光能夠穿透不同的包裝材料進(jìn)行檢測(cè)，因此即使是對(duì)于那些傳統(tǒng)檢測(cè)方法無法處理的復(fù)雜包裝，激光頂空技術(shù)依然可以進(jìn)行高精度、均勻的密封性檢測(cè)。

4、高效率與自動(dòng)化支持（可作為在線全檢的方法）

傳統(tǒng)方法的不足：

很多傳統(tǒng)密封性檢測(cè)方法需要人工操作或人工判斷結(jié)果，尤其是在大規(guī)模生產(chǎn)過程中，這可能導(dǎo)致檢測(cè)的速度較慢，生產(chǎn)線的效率低下。并且人工操作容易導(dǎo)致誤差，影響檢測(cè)的準(zhǔn)確性和一致性。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)的高自動(dòng)化特性使其非常適合高速生產(chǎn)線。在檢測(cè)過程中，激光系統(tǒng)能夠迅速掃描每個(gè)容器并實(shí)時(shí)反饋檢測(cè)結(jié)果，所有過程都可以通過自動(dòng)化控制系統(tǒng)進(jìn)行管理，極大地提高了檢測(cè)效率。此外，激光檢測(cè)設(shè)備可以進(jìn)行24/7的高效工作，確保產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中每一環(huán)節(jié)都經(jīng)過檢測(cè)，從而減少了人為誤差并提升了整體質(zhì)量保證水平。

5、多氣體成分檢測(cè)，適用不同用途的密封性監(jiān)控

傳統(tǒng)方法的不足：

傳統(tǒng)的密封性檢測(cè)方法往往只能檢測(cè)某一類氣體（如空氣中的氧氣或氮?dú)猓?。?duì)于不同產(chǎn)品的包裝密封性檢測(cè)，可能需要使用不同的氣體來進(jìn)行檢測(cè)，但這需要額外的設(shè)備或復(fù)雜的調(diào)整。例如，某些食品包裝可能需要通過氮?dú)鈾z測(cè)，而藥品包裝則可能需要使用不同的氣體組合進(jìn)行檢測(cè)。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)能夠通過分析激光與多種氣體成分的相互作用，進(jìn)行多氣體成分檢測(cè)。其原理基于氣體的特定吸收光譜，因此它能夠檢測(cè)多種氣體，如氧氣、氮?dú)?、二氧化碳、氦氣等。激光檢測(cè)系統(tǒng)可以同時(shí)檢測(cè)這些氣體的濃度變化，從而適應(yīng)不同產(chǎn)品對(duì)密封性的需求。例如，在藥品、食品和醫(yī)療器械的包裝密封性檢測(cè)中，激光頂空技術(shù)能夠根據(jù)不同氣體的特性進(jìn)行定制化檢測(cè)，靈活適應(yīng)不同包裝材料和氣體要求的需求。

6、提高產(chǎn)品追溯性和合規(guī)性

傳統(tǒng)方法的不足：

傳統(tǒng)的密封性檢測(cè)方法往往缺乏對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)記錄和自動(dòng)存檔，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失或不規(guī)范。在高標(biāo)準(zhǔn)的行業(yè)，如制藥和醫(yī)療器械行業(yè)，產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過程需要得到嚴(yán)格的記錄和追溯，以符合行業(yè)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)要求。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)通常配有智能數(shù)據(jù)記錄和存儲(chǔ)系統(tǒng)，能夠?qū)崟r(shí)記錄每個(gè)產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果，并生成詳細(xì)的檢測(cè)報(bào)告。所有檢測(cè)數(shù)據(jù)都可以數(shù)字化存檔，并能實(shí)現(xiàn)追溯性管理。這樣的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理方式不僅符合行業(yè)對(duì)合規(guī)性的要求，還能為質(zhì)量控制提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支持，有助于通過自動(dòng)化報(bào)告生成系統(tǒng)及時(shí)反饋問題，便于質(zhì)量追溯和問題產(chǎn)品的剔除。

7、適應(yīng)不同生產(chǎn)環(huán)境

傳統(tǒng)方法的不足：

某些傳統(tǒng)方法，尤其是氣體泄漏法，可能會(huì)受到溫度、濕度、氣壓等外部環(huán)境因素的影響，從而影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。氣體泄漏法在一些極端環(huán)境條件下，可能無法維持穩(wěn)定的檢測(cè)性能。

激光頂空技術(shù)的優(yōu)勢(shì)：

激光頂空技術(shù)對(duì)環(huán)境因素的適應(yīng)性較強(qiáng)，不容易受到溫度、濕度等變化的影響。這意味著它能夠在不同的生產(chǎn)環(huán)境中穩(wěn)定工作，保證檢測(cè)結(jié)果的一致性。無論是在高溫、低溫還是濕度較大的環(huán)境中，激光頂空技術(shù)依然能夠提供高精度、可靠的密封性檢測(cè)。

五、結(jié)論

激光頂空技術(shù)通過其非接觸、高靈敏度、自動(dòng)化和多氣體成分檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)密封性檢測(cè)方法的一些不足，特別是在微小泄漏檢測(cè)、適應(yīng)復(fù)雜包裝容器、高效檢測(cè)和多氣體分析等方面。

它不僅能夠提供高精度的密封性檢測(cè)，還能適應(yīng)不同用途的氣體成分監(jiān)控，滿足制藥、食品、化妝品等行業(yè)對(duì)包裝質(zhì)量的嚴(yán)苛要求。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，激光頂空技術(shù)的應(yīng)用將越來越廣泛，并成為未來密封性CCIT的主流方法之一。