近日，麻省理工學(xué)院（MIT）的生物工程師們開發(fā)出了一種新的計(jì)算機(jī)模型，該模型使他們能夠設(shè)計(jì)出有史以來最為復(fù)雜的三維DNA形狀，包括戒指、碗，以及二十面體的幾何形狀。

        這種技術(shù)能夠讓研究人員根據(jù)需要制造出DNA支架來固定被稱為載色體的蛋白質(zhì)和感光分子陣列，該載色體主要用來模仿植物細(xì)胞中的光合作用蛋白；或創(chuàng)建新的藥物運(yùn)載工具，以及RNA療法等，MIT生物工程助理教授Mark Bathe說。

        “總的想法是使用DNA在納米尺度上立體地組織蛋白、載色體、RNA和納米顆粒。將精確的納米級控制用于3D結(jié)構(gòu)正是這種方法獨(dú)一無二的核心所在。”Bathe說。他是12月3日在《Nature Communications》上發(fā)表的關(guān)于這一技術(shù)論文的高級作者。

      該論文的第一作者是博士后Keyao Pan和前MIT博士后Do-Nyun Kim。Kim如今是韓國首爾國立大學(xué)的教師。論文的其他作者還有MIT研究生Matthew Adendorff和亞利桑那州立大學(xué)的Hao Yan教授和研究生Fei Zhang。

        設(shè)計(jì)DNA的3D結(jié)構(gòu)

        由于DNA十分穩(wěn)定，并且可以很容易地通過改變其序列進(jìn)行編程，許多科學(xué)家認(rèn)為這是納米級結(jié)構(gòu)的一種理想的建筑材料。大約在2005年，科學(xué)家們開始使用一種被稱為DNA折紙（DNA origami）技術(shù)的方法，用DNA制造一些微小的二維結(jié)構(gòu)。所謂“DNA折紙技術(shù)”就是將天然DNA單鏈中的長鏈進(jìn)行反復(fù)折疊，并用短鏈加以固定，由此就能繪出方形、星形等一系列DNA圖形。這種做法后來被擴(kuò)展到三維空間。

        不過設(shè)計(jì)這些DNA形狀十分繁瑣和耗時，并且合成和用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證它們也相當(dāng)昂貴、緩慢。因此，研究人員，包括Bathe在內(nèi)，都需要開發(fā)計(jì)算機(jī)模型以輔助設(shè)計(jì)。2011年，Bathe和同事們就弄出了一個名為CANDO程序，可以生成3D結(jié)構(gòu)的DNA，但它只能生成有限類型的形狀。

        在最新的論文中，Bathe和同事們開發(fā)的新的計(jì)算機(jī)算法，可以通過對DNA支架（DNA scaffold）和短鏈進(jìn)行排序，預(yù)測任意編程的DNA組件的3D結(jié)構(gòu)。通過該模型，他們能夠創(chuàng)建出比以前更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

        新方法依賴于將DNA序列切開分離，形成一種子部件——多路連接（multi-way junctions），這是構(gòu)建可編程的DNA納米結(jié)構(gòu)最基本的構(gòu)建模塊。這些連接與那些在DNA復(fù)制過程中自然形成的連接類似。

        在把DNA切成這些更小的多路連接之后，Bathe的程序隨后通過計(jì)算將它們重新組合成較大的編程組件，如戒指、光盤、球形的容器，當(dāng)然，這些東西都是納米級的。通過對這些DNA組件的序列進(jìn)行編程，設(shè)計(jì)師們可以很容易地創(chuàng)建出任意復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，包括對稱籠如四面體、八面體、十二面體等。

        “最重要的是我們認(rèn)識到了可以切斷這些DNA連接，然后根據(jù)計(jì)算機(jī)預(yù)測的3D結(jié)構(gòu)重新組裝它們。”Bathe說。“通過計(jì)算機(jī)預(yù)測其3-D結(jié)構(gòu)是這中間的重中之重，只有這樣我們才能實(shí)現(xiàn)不同的功能應(yīng)用，因?yàn)樯?D結(jié)構(gòu)的目的是為了實(shí)現(xiàn)功能，而不是單純的DNA排序。”

        新的程序使得研究人員能夠設(shè)計(jì)出比CANDO程序更多的3D結(jié)構(gòu)，加州理工學(xué)院的資深研究員Paul Rothemund說。他并不是該研究團(tuán)隊(duì)的成員。

        “由于DNA納米技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)目前使用的分子大部分無法使用CANDO程序生成，因此Bathe他們的這一成果將非常受歡迎。”Rothemund說。

        研究人員計(jì)劃在未來數(shù)個月內(nèi)公開發(fā)布自己的算法，使其他DNA設(shè)計(jì)師也可以從中受益。在該模型的當(dāng)前版本中，設(shè)計(jì)者必須自己指定DNA序列，Bahte希望盡快開發(fā)一個新版本，在這個版本中設(shè)計(jì)人員只需簡單地給出特定形狀，計(jì)算機(jī)就能自動生成DNA序列。 這將使納米尺度的3D打印更為可靠，這里的3D打印“墨水”就是是人工合成的DNA。

        3D打印DNA結(jié)構(gòu)的應(yīng)用：分子支架及納米級模具

        一旦研究人員能夠使用DNA 3D打印納米尺度的任意幾何形狀，他們就能將其與其他種類的分子結(jié)合并將產(chǎn)生許多不同的應(yīng)用。“這些DNA對象是被動的結(jié)構(gòu)支架。”Bathe說，“它們的功能來自與之相連接的其它分子。”

        Bathe正在進(jìn)行研究的一類分子是捕光分子，又被稱為載色體（chromophores），這是光合作用的重要組成部分。在活細(xì)胞中，這些分子分布在蛋白質(zhì)骨架上，但蛋白質(zhì)較難制造成納米級組件，所以Bathe的研究小組正在試圖用DNA來模仿蛋白質(zhì)的支架結(jié)構(gòu)。

        另一種可能的應(yīng)用是設(shè)計(jì)某些特殊的支架，使得研究人員可以用來模仿由多個蛋白質(zhì)亞基組成的細(xì)菌毒素組件。例如，志賀菌（Shiga）毒素是由5個蛋白亞基按照一種特定的五聚體結(jié)構(gòu)形成的，這種結(jié)構(gòu)使得它能夠偷偷進(jìn)入細(xì)胞。如果研究人員能夠復(fù)制出這樣的結(jié)構(gòu)，他們就可以制造出被去掉毒性的志賀菌，然后用它作為載體向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送藥物或信使RNA。

        “這種亞基是進(jìn)入細(xì)胞非常有效的方式，而且在某種程度上，不會引起排異反應(yīng)，或者導(dǎo)致其被細(xì)胞的機(jī)制降解。”Bathe說。“使用DNA，我們可以建立一種支架，并將其作為運(yùn)輸工具，來輸送其他東西，比如小分子RNA、mRNA、癌癥藥物和其他藥物。”

        此外，研究人員還使用的DNA的納米結(jié)構(gòu)作為模具來生成金或其他金屬的細(xì)小顆粒。在最近發(fā)表的科學(xué)論文中，Bathe及其在哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所的同事們已經(jīng)證明，用DNA制成的模具可以將黃金和白銀鑄造成立方體、球體和更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，如Y形的顆粒等。這種方法利用了DNA的光學(xué)性能進(jìn)行編程，可通過計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測。這種方法提供了一種“按需制造”納米粒子的設(shè)計(jì)與合成工藝，在納米科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。