糖尿病是一種流行慢性代謝性疾病,具有多種臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥,是死亡的主要原因之一。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)可加強(qiáng)糖尿病管理,通過(guò)及時(shí)了解血糖水平波動(dòng)情況來(lái)調(diào)整治療方案,可減少住院次數(shù)并節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用,減少無(wú)效藥物的使用從而挽救生命。微針系統(tǒng)在糖尿病的持續(xù)和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)方面有著巨大的前景,其可在不觸及痛點(diǎn)的情況下到達(dá)真皮,并且可以降低感染的可能性,有著更高的安全性。已有不少研究者開發(fā)出了用于糖尿病監(jiān)測(cè)的微針生物傳感器。然而,這些傳感器的血糖檢測(cè)范圍仍然有限,這使得對(duì)血糖水平高的患者的監(jiān)測(cè)不準(zhǔn)確,且對(duì)實(shí)時(shí)的葡萄糖濃度的反映不夠靈敏。此外,目前尚未有相關(guān)傳感器將工作電極、參比電極和計(jì)數(shù)電極集成在同一芯片中。
近日,北京大學(xué)崔悅課題組首次展示了集成微針生物傳感裝置對(duì)糖尿病的連續(xù)監(jiān)測(cè)。該裝置采用3D打印工藝、電鍍工藝和酶固定化步驟制造。將該裝置插入小鼠皮膚真皮層,對(duì)正常或糖尿病小鼠皮下葡萄糖水平的監(jiān)測(cè)具有準(zhǔn)確的傳感性能。檢測(cè)結(jié)果與商業(yè)血糖儀的檢測(cè)結(jié)果水平相當(dāng)。這項(xiàng)研究有望為糖尿病的監(jiān)測(cè)和治療提供有效的途徑,同時(shí)也為皮下電子設(shè)備的基礎(chǔ)研究開辟道路。相關(guān)研究結(jié)果以“Continuous monitoring of diabetes with an integrated microneedle biosensing device through 3D printing”為題發(fā)表于《Microsystems & Nanoengineering》。
圖1 微針生物傳感器件整體方案及材料表征。其中使用了不同設(shè)備打印了不同尺寸的錐形微針陣列,如圖e, f所示。圖e中的微針高度約為0.8 mm,底部直徑為0.4 mm,間距為0.2 mm。(SprintRay Technology Ltd., China)圖f中的微針高度約為0.5 mm,底部直徑為0.1 mm,間距為0.4 mm。(nanoArch S140, 摩方精密)
該工作設(shè)計(jì)并使用面投影微立體光刻技術(shù)(nanoArch S140, 摩方精密;MoonRay, SprintRay Technology Ltd.)打印了9×9的微針陣列,單個(gè)微針的結(jié)構(gòu)為錐形。微針陣列確保工作電極和皮膚之間有足夠的接觸面積,通過(guò)減小器件尺寸,形成穩(wěn)定的傳感器-皮膚界面。微針生物傳感器采用雙電極結(jié)構(gòu),包括普魯士藍(lán)涂層的Au工作電極和Ag/AgCl計(jì)數(shù)器/參比電極。每個(gè)電極占據(jù)一定的微針陣列,使用磁控濺射在微針表面鍍上Au或Ag,Ag/AgCl層由Ag層的氯化作用得到,Au電極上的普魯士藍(lán)涂層采用電鍍工藝制得。最后,將葡萄糖氧化酶固定在傳感器的Au工作電極上。
整個(gè)傳感器構(gòu)建完成后,將微針插入小鼠皮膚真皮層。在皮下葡萄糖的存在下,工作電極上的酶促反應(yīng)產(chǎn)生H2O2,從而產(chǎn)生電流信號(hào)響應(yīng)。該生物傳感裝置在緩沖溶液、等離子體和模擬ISF中顯示出可靠和穩(wěn)定的葡萄糖檢測(cè),微加工和電化學(xué)鍍步驟使傳感器能夠線性和靈敏地檢測(cè)葡萄糖,且檢測(cè)范圍得到拓寬。進(jìn)一步地,將傳感器插入小鼠皮膚真皮層,傳感器在小鼠進(jìn)食或被注射胰島素的情況下,能夠準(zhǔn)確地連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)皮下葡萄糖水平。
圖2 微針陣列傳感器的制備工藝及其檢測(cè)H2O2的性能。
圖3 生物傳感裝置在不同環(huán)境下的選擇性和穩(wěn)定性。
圖4 用生物傳感裝置對(duì)不同溶液中的葡萄糖進(jìn)行體外傳感。
圖5 用生物傳感裝置對(duì)小鼠皮下葡萄糖進(jìn)行體內(nèi)監(jiān)測(cè)。
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