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傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力，藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過(guò)混合或包衣來(lái)控制，難以設(shè)計(jì)復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，用數(shù)字化設(shè)計(jì)，為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)提供了新思路。

3D打印牙齒、3D打印骨關(guān)節(jié)、3D打印心臟模型……自3D打印技術(shù)進(jìn)入醫(yī)療領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)已為人類(lèi)帶來(lái)諸多驚喜。不久的將來(lái)，3D打印藥物或許也將走進(jìn)我們的生活。1月24日，記者從南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)三迭紀(jì)）獲悉，該公司首個(gè)3D打印藥物產(chǎn)品T19已向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

在三維空間讓藥物釋放更精準(zhǔn)

3D打印又稱(chēng)“增材制造”，是一種通過(guò)特定數(shù)字設(shè)計(jì)，將材料分層沉積構(gòu)建成型的工藝。1986年美國(guó)加利福尼亞大學(xué)的查克·赫爾教授發(fā)明了第一臺(tái)3D打印機(jī)，隨后從20世紀(jì)90年代起，很多科研機(jī)構(gòu)都開(kāi)始研究如何將3D打印技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，但研究進(jìn)展緩慢。

2015年7月，美國(guó)一家制藥公司研發(fā)出的3D打印全球首款抗癲癇藥物左乙拉西坦速溶片，獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

如今，三迭紀(jì)公司研發(fā)的3D打印藥物產(chǎn)品向FDA遞交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，如獲批準(zhǔn)，這將是FDA通過(guò)的全球第二款3D打印藥物。

“T19是一款針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。設(shè)計(jì)的目標(biāo)是患者在睡前服用T19，血液中的藥物濃度會(huì)在疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)到高峰，并維持一定的血藥濃度，以取得最佳的藥物治療效果。”三迭紀(jì)創(chuàng)新中心經(jīng)理鄭愉博士告訴科技日?qǐng)?bào)記者，想達(dá)到這種效果，需要通過(guò)設(shè)計(jì)藥片的三維結(jié)構(gòu)，讓藥物成分在特定的時(shí)間精準(zhǔn)釋放。

如何讓藥物在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)發(fā)揮藥效，這取決于藥物的起始釋放時(shí)間和釋放速率?！捌鹗坚尫艜r(shí)間可通過(guò)調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來(lái)控制，而藥物的釋藥速率則可通過(guò)改變藥芯的幾何形狀和暴露面積來(lái)調(diào)節(jié)。比如高血壓、關(guān)節(jié)炎等病癥，早晨是癥狀最嚴(yán)重的時(shí)期，我們就控制藥片的結(jié)構(gòu)，讓藥物釋放后達(dá)峰的時(shí)間，剛好與發(fā)病高峰期吻合。另外，通過(guò)一個(gè)藥片里多個(gè)獨(dú)立腔室的設(shè)計(jì)，我們可以將不同的釋藥方式靈活組合，也可以實(shí)現(xiàn)復(fù)方?！编嵱湔f(shuō)，不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可以讓藥物快速起效并持續(xù)發(fā)揮作用，提高藥物療效或降低副作用，也可以讓患者服藥變得更便利，例如原本一天吃3次的藥，就可能減少為一天一次。

降低創(chuàng)新藥研發(fā)成本

將肉眼看不到的各種藥物成分變成“聽(tīng)指揮”的精靈指哪打哪，幕后的“魔法師”就是3D打印技術(shù)，而“熱熔擠出沉積”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)MED）是三迭紀(jì)3D打印技術(shù)的核心。

“簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是將粉末狀的原料藥和高分子輔藥混勻并軟化或熔化成可流動(dòng)的半固體，通過(guò)對(duì)溫度和壓力的準(zhǔn)確控制，從噴嘴高精密擠出，成為可準(zhǔn)確定量的半固體藥絲。計(jì)算機(jī)控制打印平臺(tái)的三維運(yùn)動(dòng)，將擠出的藥絲逐層堆積，形成預(yù)先設(shè)計(jì)好的具有內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)的藥?！编嵱湔f(shuō)，MED 打印機(jī)包含多個(gè)打印站，每個(gè)打印站負(fù)責(zé)打印藥片結(jié)構(gòu)中的一個(gè)組分，通過(guò)多個(gè)打印站的協(xié)同配合實(shí)現(xiàn)多材料打印，生產(chǎn)出具有特定內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥片。

“從進(jìn)料到打印成型平均耗時(shí)2—6分鐘，日產(chǎn)能可達(dá)3萬(wàn)片。每個(gè)打印站含有多個(gè)打印頭，目前已經(jīng)建立了含有32個(gè)打印頭的打印站?！编嵱湔f(shuō)，他們還設(shè)計(jì)了數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)，可以在原材料的進(jìn)料、混勻、3D打印和包裝全過(guò)程中，監(jiān)測(cè)藥片的尺寸、結(jié)構(gòu)、重量和含藥均勻度，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體和最終產(chǎn)品進(jìn)行全過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和生產(chǎn)反饋控制。

簡(jiǎn)潔又靈活的生產(chǎn)工藝，也讓降低新藥研發(fā)成本成為可能。鄭愉說(shuō)，對(duì)于部分制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，大成本的投入，往往未必能獲得想要的候選藥物。而3D打印技術(shù)，可以在創(chuàng)新藥的研發(fā)早期，快速開(kāi)發(fā)小批量的具有不同釋藥機(jī)理的處方，有助于探索創(chuàng)新藥的作用機(jī)理并快速篩選出最有效的劑型。

鄭愉介紹，目前默克、阿斯利康、默沙東等國(guó)際制藥巨頭，都在嘗試用3D打印技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)。

全新的藥物劑型結(jié)構(gòu)和制備方法，也給藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)帶來(lái)了機(jī)遇。鄭愉表示，在原研藥的專(zhuān)利保護(hù)失效前，可以通過(guò)3D打印技術(shù)改進(jìn)制劑工藝，迭代新的劑型，提高藥物產(chǎn)品的療效、降低副作用，從而延長(zhǎng)藥物產(chǎn)品的生命周期，在藥物專(zhuān)利過(guò)期后仍享有市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

數(shù)字化設(shè)計(jì)為藥物開(kāi)發(fā)提供新思路

“傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力，藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過(guò)混合或包衣來(lái)控制，難以設(shè)計(jì)復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，用數(shù)字化設(shè)計(jì)，為藥物速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)提供了新思路。”中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)、教授孫敏捷說(shuō)，3D打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用，提高了該行業(yè)加工流程的靈活性。

“傳統(tǒng)的藥物加工，要先將粉末制成顆粒再壓片。這一過(guò)程涉及很多機(jī)器、生產(chǎn)線，一條生產(chǎn)線往往幾萬(wàn)元，一旦形成了固定的工藝流程，再更換設(shè)備，成本很高。但3D打印可以更換模塊和程序，原則上每一片藥都可以不同?！编嵱湔f(shuō)。

3D打印技術(shù)適合打印哪些藥物？在鄭愉看來(lái)，“那些需要程序化地控制藥性釋放，以達(dá)到更好療效的藥物更適合3D打印?！?/p>

而在孫敏捷看來(lái)，需要個(gè)性化給藥以及對(duì)成本不敏感的藥物，也比較適合3D打印。

MED技術(shù)僅是3D打印藥物技術(shù)的冰山一角。目前，應(yīng)用于制藥行業(yè)的3D打印技術(shù)還有黏結(jié)劑噴射技術(shù)、立體光固化成型技術(shù)等。但由于制備方法的特殊性，原材料、過(guò)程參數(shù)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等領(lǐng)域還面臨技術(shù)挑戰(zhàn)。

孫敏捷告訴科技日?qǐng)?bào)記者，就材料而言，目前應(yīng)用于藥物制劑的3D打印材料多為聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇等經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)用于臨床的材料，但這不能充分滿足制劑設(shè)計(jì)需求，需要通過(guò)對(duì)材料改性或開(kāi)發(fā)新型材料才能更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)性化要求。

“另外不同技術(shù)原理的3D打印機(jī)對(duì)材料的要求也不同，例如熔融沉積技術(shù)需要使用熱塑性聚合物擠壓的形式制造產(chǎn)品，而立體光固化成型技術(shù)的打印材料僅限定于光敏聚合物?！睂O敏捷說(shuō)。

藥物3D打印時(shí)代，如何確保原研藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)也是孫敏捷關(guān)心的焦點(diǎn)?！霸兴幵趯?zhuān)利保護(hù)期過(guò)后，利用3D打印藥物可以對(duì)原研藥進(jìn)行快速仿制，但目前3D打印技術(shù)專(zhuān)利被大公司壟斷，層出不窮的3D打印創(chuàng)新發(fā)明，是否會(huì)讓藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)變得更加困難和復(fù)雜？”

不過(guò)，在鄭愉看來(lái)，3D打印藥物是制藥行業(yè)未來(lái)的發(fā)展方向之一。他說(shuō)：“從整個(gè)3D打印藥物行業(yè)來(lái)看，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；慨a(chǎn)的3D打印藥物技術(shù)依舊是最值得期待的突破。近幾年默克和阿斯利康等跨國(guó)藥企也紛紛開(kāi)始與3D打印設(shè)備公司及高校合作，探索使用3D打印技術(shù)制備臨床試驗(yàn)藥物樣品及進(jìn)一步商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性?！?/p>

“目前來(lái)看，短期內(nèi)，3D打印技術(shù)要想完全取代傳統(tǒng)制藥技術(shù)是不可能的，但3D打印技術(shù)在工業(yè)藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用有效地推動(dòng)了給藥系統(tǒng)的發(fā)展，必將成為未來(lái)研究的重要推力?！睂O敏捷說(shuō)。