3D打印已經(jīng)被FDA認(rèn)可作為制藥行業(yè)中一項(xiàng)重要的新興技術(shù)。Sparta Systems公司的技術(shù)方案顧問David Hess在問答環(huán)節(jié)中深度剖析了3D藥物打印的影響力、益處以及風(fēng)險(xiǎn)。
Q：3D打印技術(shù)對(duì)藥品供應(yīng)鏈中的關(guān)鍵參與者（供應(yīng)商、制造商、分銷商等等）會(huì)產(chǎn)生何種影響？
3D打印技術(shù)確實(shí)會(huì)對(duì)仿制藥供應(yīng)鏈產(chǎn)生影響，基于該技術(shù)使當(dāng)?shù)氐乃幍旰歪t(yī)院可以自己制造藥物。API供應(yīng)商可以直達(dá)終端，可以到達(dá)消費(fèi)者需要交付藥物的方位。醫(yī)院或大型的地方藥店可以簡(jiǎn)化倉儲(chǔ)，較大的容器用于填充劑或撲熱息痛之類的常用成分，而較小的容器則針對(duì)不常用的APIs。
合同制造機(jī)構(gòu)可以讓客戶對(duì)生產(chǎn)線的利用變得多樣化，比之傳統(tǒng)的成型供應(yīng)方式，這種方式下較小的批次轉(zhuǎn)為更具成本效益的解決方案。對(duì)于一個(gè)精簡(jiǎn)之后的新興制藥企業(yè)，這些方面的節(jié)約可以直接轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)方面的投入。
雖然不能確定消費(fèi)者是否會(huì)擁有自己的3D打印機(jī)，但是主流的藥房采用這項(xiàng)技術(shù)是可行的。
Q：與傳統(tǒng)模具相比3D打印藥物的優(yōu)勢(shì)何在？
3D打印通常具備幾項(xiàng)重要的優(yōu)勢(shì)：規(guī)模、密度/填充物、內(nèi)部成分的可定制，原型的快速獲得。每一項(xiàng)都可以直接運(yùn)用到藥物制備中。
針對(duì)患者制定專門的劑量，藥品中的每一個(gè)成分組成特定的組合，構(gòu)建精準(zhǔn)的時(shí)間—釋放方案，上述所有都意味更有助于患者的治療。試想如下情景，藥核內(nèi)部有一個(gè)監(jiān)控的器械，能夠在吸收后發(fā)送即時(shí)的患者關(guān)鍵信息。
可以快速獲得的原型藥物的優(yōu)勢(shì)在于，能夠用極小的批次就能得到新的混合物用于測(cè)試，不需要向CMO訂貨或者執(zhí)行一次完整的生產(chǎn)運(yùn)行。無需耗費(fèi)CMO一周7天，每天24小時(shí)的生產(chǎn)線工作時(shí)間，這也意味著直接降低了成本，可以用于其他方面的投入。
Q：3D打印藥物給藥品生產(chǎn)企業(yè)帶來哪些特定的風(fēng)險(xiǎn)？
對(duì)于任何一種3D打印，即使是在最佳的條件之下，也存在各種各樣偏離規(guī)格的可能性。藥品生產(chǎn)企業(yè)要實(shí)施各種繁復(fù)的工作進(jìn)行校準(zhǔn)和預(yù)防維護(hù)，各個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì)生產(chǎn)線內(nèi)的每一個(gè)設(shè)備都要一直遵循經(jīng)過嚴(yán)格審查的SOP和工作指導(dǎo)原則；打印設(shè)備也要如此，機(jī)床整平、物料擠出和收回、表面粘附等等因素都需要加以考慮。
除了實(shí)際生產(chǎn)的復(fù)雜因素之外，向3D打印過渡之時(shí)還有其他許多風(fēng)險(xiǎn)因素不容易被發(fā)現(xiàn)。
◆完成前一批次之后，打印機(jī)是否經(jīng)過適當(dāng)?shù)那鍧嵦幚?？例如，生產(chǎn)嬰兒藥物之前如果生產(chǎn)的是睪酮治療劑，就會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
◆所生產(chǎn)的批次是否使用的是單獨(dú)一批API，或者打印進(jìn)行一半之時(shí)需要不同供應(yīng)商的庫存來再填充？
◆打印機(jī)運(yùn)行的溫度是否超過了成分的允許上限？
最終產(chǎn)品的不一致性是FDA483表格的常規(guī)檢查項(xiàng)，因此不要期望有較大的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的公開交易公司會(huì)在未獲得批準(zhǔn)的情況下實(shí)施此項(xiàng)技術(shù)。對(duì)于較小的企業(yè)，平衡預(yù)算則意味著承擔(dān)更多的風(fēng)險(xiǎn)。
Q：藥品生產(chǎn)企業(yè)采用3D打印技術(shù)之時(shí)如何確保質(zhì)量？
藥品生產(chǎn)企業(yè)需要在偏差的自動(dòng)化檢查方面提升自己的能力；打印過程中每一個(gè)藥丸都需要檢測(cè)其重量、大小和外觀，而不是隨機(jī)抽樣。
如果藥品生產(chǎn)更為分散，傳統(tǒng)的大型生產(chǎn)企業(yè)模式就不復(fù)存在——每一個(gè)打印機(jī)構(gòu)需要自己的供應(yīng)商提供藥品最佳組合方式的詳細(xì)說明。
無論采用何種方式生產(chǎn)這些藥物，制造商都應(yīng)當(dāng)遵循“良好操作規(guī)范”，符合在21 CFR Part 11 （聯(lián)邦法規(guī)第21章第11款）的質(zhì)量管理體系中具備全面的可追溯性。
Q：3D打印藥物對(duì)藥物釋放會(huì)產(chǎn)生何種影響？
Aprecia公司的ZipDose技術(shù)是快速釋放藥物的巨大飛躍。你是否嘗試過讓孩子嘴里含著可溶解的藥物，不需要咀嚼或吞下去？10秒之內(nèi)就能攝入劑量，這意味著更加符合醫(yī)生的治療方案。
我們預(yù)測(cè)這項(xiàng)技術(shù)將拓展至各種疼痛管理藥物，這一領(lǐng)域通常只能通過靜脈注射實(shí)現(xiàn)快速緩解。通過口服納洛酮治療海洛因過量，會(huì)成為世界各地EMS（應(yīng)急醫(yī)療服務(wù)）人員的常用方法。
Q：你認(rèn)為FDA關(guān)于藥品添加劑生產(chǎn)的指南草案會(huì)包括哪些內(nèi)容？
鑒于添加劑的生產(chǎn)有各種各樣的方式，針對(duì)儀器校準(zhǔn)/預(yù)防維護(hù)的審查會(huì)達(dá)到更高的級(jí)別。
FDA會(huì)要求生產(chǎn)商完成特定的片劑檢查：
◆相同規(guī)格片劑的可變的時(shí)間釋放方案；
◆相同規(guī)格的不同密度；
◆可變規(guī)格的相同密度；
◆中斷打印運(yùn)行，重啟運(yùn)行之后的片劑與正常批次的對(duì)比。
在生產(chǎn)變更之后，F(xiàn)DA應(yīng)當(dāng)明確說明負(fù)責(zé)報(bào)告不良反應(yīng)的實(shí)體。主要生產(chǎn)之外的第三方添加劑生產(chǎn)商相當(dāng)于配方藥生產(chǎn)機(jī)構(gòu)的第三方。2012年，在New England Compounding Center公司的去氫甲基氫化可的松的包裝場(chǎng)所爆發(fā)了一場(chǎng)真菌性腦膜炎事件。該事件造成了64人死亡，“藥品質(zhì)量和安全法案”于之后的2013年頒布，其中加入了關(guān)于配方藥企業(yè)和供應(yīng)鏈安全的條款。根據(jù)此項(xiàng)法案，即使藥物處于生產(chǎn)場(chǎng)所之外，藥劑師依然對(duì)這些藥物承擔(dān)監(jiān)管的職責(zé)。打印藥物的發(fā)展需要一定程度的聯(lián)邦監(jiān)管，為的是防止更多的生命受到不必要的威脅。
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